W walce z COVID-19 rozważa się różne strategie leczenia. Od ponad roku badacze na całym świecie szukają sposobu na złagodzenie objawów, na skrócenie czasu trwania infekcji, zapobieganie powikłaniom, zmniejszenie śmiertelności. Jak dotąd nie udało się niestety znaleźć takiego leku, choć badano i wciąż bada się setki różnych kandydatów. Dzięki wypracowanym przez ten rok strategiom leczenia szpitalnego udało się zwiększyć odsetek wyzdrowień, ale wciąż poszukiwane są rozwiązania, które pomogą pacjentom zapobiegać ciężkiemu przebiegowi infekcji w warunkach domowych. (Ciekawy artykuł na ten temat na stronie CDC),
Od jakiegoś czasu jako kandydat do takiego leku jest amantydyna. W tym artykule zabieram was ze sobą w podróż po odpowiedź na pytanie:
Jakie jest ryzyko stosowania amantydyny w okresie laktacji?
Poznacie sposób, w jaki analizuję takie ryzyko. Zacznijmy jednak od tego co najważniejsze.
Jedną z najważniejszych zasad w stosowaniu leków w okresie laktacji jest unikanie stosowania leków, które mają nieudowodnioną skuteczność, które nie są niezbędne, których korzyść ze stosowania nie przewyższa ryzyka. Bardzo często nowe terapie w leczeniu COVID-19 są oparte o rekomendacje off-label, czyli poza wskazaniami i bazują na doświadczeniach i wiedzy lekarza oraz ocenie stosunku korzyści do ryzyka ze stosowania danego leku.
Druga bardzo ważna rzecz jest taka, że ryzyko stosowania leku w okresie laktacji zależy w bardzo dużym stopniu od tego, ile leku ostatecznie trafi do mleka, a więc od dawki mamy, od losów leku w organizmie mamy i częstości karmień oraz objętości porcji mleka.
Co wiemy o amantydynie
Zastosowanie w leczeniu Parkinsona
Amantydyna to lek stosowany w leczeniu choroby Parkinsona.Wykazano, że jest antagonistą specyficznych receptorów (glutaminianowych podtypu N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) o małym powinowactwie), których nadmierna aktywność ma wpływ na powstawanie objawów parkinsonowskich. Może także wywierać pewne działanie przeciwcholinergiczne. To działanie wykorzystuje się w leczeniu choroby Parkinsona.
Zastosowanie w leczeniu grypy typu A
Amantadyna w małych stężeniach hamuje namnażanie wirusów grypy A. Hamuje wczesne stadium replikacji wirusa H1N1, H2N2 i H3N2 blokując pompę protonową wirusowego białka M2. Ma to dwa działania; zatrzymuje usuwanie otoczki wirusa i unieczynnia nowo syntetyzowaną wirusową hemaglutyninę. Dane z badań reprezentatywnych szczepów wirusa grypy A wskazują, że amantadyna przypuszczalnie działa na różne odmiany tego wirusa.
Zalecana dawka wg. producenta to 100mg na dobę.
Zastosowanie off-labell w zapobieganiu lub leczeniu COVID-19 (skuteczność i zalecenia)
W początkowej fazie pandemii w Lublinie rozpoczęto badania nad zastosowaniem amantydyny w zapobieganiu i leczeniu COVID-19. Równocześnie w kwietniu 2020 roku na Uniwersytecie Veracruzana w Meksyku przeprowadzono analizę możliwości zastosowania amantydyny w hamowaniu replikacji wirusa Sars -CoV-2 zaporponowano możliwy mechanizm działania: amantydyna wnika w kanał białkowy (zbudowany z białka E) na błonie wirusa, niszczy mostki wodorowe i w podobny sposób jak w przypadku wirusa grypy typu A hamuje dalsze namnażanie wirusa.
W Polsce w kwietniu 2020 przeprowadzono serię case study, w którym chorym na stwardnienie rozsiane pacjentom przyjętym do szpitala z powodu COVID-19 podawano amantydynę oprócz leków stosowanych w szpitalu z powodu COVID-19. Wyniki, opublikowane w maju 2020, sugerowały łagodniejszy przebieg infekcji przy włączeniu amantydyny. Badanie jednak było ograniczone.
Z najnowszych doniesień naukowych oraz stanowisk towarzystw naukowych wynika, że działanie amantydyny wspomagające rekonwalescencję z COVID-19 nie jest potwierdzone, a jej stosowanie u pacjentów zakażonych Sars-CoV-2 jest niezalecane.
Polskie stanowisko w tej sprawie 1 lutego 2021 zajęli Krajowi Konsultanci w dziedzinie medycyny rodzinnej, chorób zakaźnych oraz anestezjologii i intensywnej terapii we współpracy z Radą Medyczną przy Premierze RP 01.02.2021 (TUTAJ)
15 lutego opublikowano wynik badania na liniach komórkowych, w których amantydyna wykazała działanie hamujące replikację wirusa Sars-CoV-2, gdy stężenie IC50 wynosiło między 83 and 119 mcM. Co to oznacza: amantydyna ma potencjał hamujący replikację wirusa w warunkach laboratoryjnych, ale w warunkach organizmu człowieka, żeby uzyskać takie stężenie w błonie śluzowej nosa czy płuc, trzeba by było podać bardzo dużą dawkę leku, która stanowiłaby zagrożenie wynikające z toksyczności. Badacze sugerują prowadzenie badań nad formą donosową leku lub w postaci inhalacji, ale jest to na razie tylko hipoteza, że in vivo lek zadziała tak jak na liniach komórkowych.
Jakie lek ma właściwości (trochę farmakokinetyki, bardzo ważne, bo dowiemy się co się z nią dzieje w organizmie mamy)
Amantadyna jest wchłaniana powoli, ale niemal całkowicie. Maksymalne stężenia w osoczu wynoszące około 250 ng/ml i 500 ng/ml są stwierdzane 3 do 4 godzin po pojedynczym doustnym podaniu odpowiednio dawki 100 mg i 200 mg amantadyny. Po wielokrotnym podawaniu dawki 200 mg na dobę, stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym ustala się na poziomie 300 ng/ml w ciągu 3 dni.
Amantadyna gromadzi się po kilku godzinach w wydzielinie z nosa i przekracza barierę krew-mózg (nie zostało to określone ilościowo). Wiązanie z białkami osocza in vitro wynosi 67%, znaczne ilości są związane z czerwonymi krwinkami. Stężenie w erytrocytach u normalnych zdrowych ochotników jest 2,66 razy większe niż stężenie w osoczu. Pozorna objętość dystrybucji wynosi 5 do 10l/kg, co wskazuje na intensywne wiązanie leku w tkankach. Zmniejsza się ono wraz ze wzrostem dawki.
Stężenia w płucach, sercu, nerkach, wątrobie i śledzionie są większe niż we krwi.
Amantadyna jest metabolizowana w niewielkim zakresie, głównie przez N-acetylację. Średni czas półtrwania u zdrowych młodych dorosłych osób wynosi 15 godzin (10 do 31 godzin). Całkowity klirens osoczowy jest w przybliżeniu identyczny z klirensem nerkowym (250 ml/min). Klirens nerkowy amantadyny jest o wiele większy od klirensu kreatyniny, wskazując na wydalanie przez kanaliki nerkowe. Po 4 do 5 dniach, 90% dawki pojawia się w postaci niezmienionej w moczu. Znaczny wpływ na szybkość wydalania ma pH moczu: wzrost pH zmniejsza wydalanie.
Dobrze, co to znaczy dla nas w kontekście laktacji, bo przecież to chcemy wiedzieć?
Farmakokinetyka sugeruje, że lek najprawdopodobniej przenika do mleka, może w nim pozostawać tak długo, jak w organizmie mamy, czyli dość długo, jest powoli eliminowany. Istnieje ryzyko, że dziecko otrzyma lek z mlekiem, natomiast stężenia uzyskiwane w osoczu są małe, więc ilość leku w mleku prawdopodobnie będzie niska.
Co jeszcze może się wydarzyć, co wpłynie na mamę?
Zerknijmy na działania niepożądane, żeby sprawdzić, czy lek może wpłynąć na opiekę mamy nad dzieckiem lub jej organizację dnia:
Działania niepożądane amantadyny są często łagodne i przemijające, zwykle pojawiają się w ciągu pierwszych 2-4 dni leczenia i szybko ustępują 24-48 godzin po przerwaniu leczenia. Nie wykazano bezpośredniego związku między dawką a częstością występowania działań niepożądanych, jednak wydaje się, że częstość ich występowania (zwłaszcza dotyczących układu nerwowego) wzrasta przy zwiększonych dawkach leku.
Bardzo często (częściej niż 1/10 pacjentów): sinica marmurkowata, obrzęk kostek.
Często występują (1/10-1/100 pacjentów): Lęk, poprawa nastroju, letarg, omamy, koszmary nocne, nerwowość, depresja, bezsenność, uczucie pustki w głowie, ból głowy, ataksja, niewyraźna mowa, utrata koncentracji uwagi, zaburzenia widzenia, kołatanie serca, suchość w ustach, jadłowstręt, nudności, wymioty, zaparcia, niedociśnienie ortostatyczne, bóle mięśni, obfite pocenie się.
Dotyczy to dawek terapeutycznych. Może się zatem zdarzyć, że opieka mamy nad dzieckiem w czasie stosowania amantydyny będzie utrudniona.
Co się może wydarzyć, jeśli mama zastosuje bardzo wysoką dawkę leku?
Przedawkowanie zdarza się rzadko, jest niewiele udokumentowanych przypadków i nie wiadomo przy jakim stężeniu mogą pojawiać się objawy. U tych pacjentów, u których to zbadano, objawy przedawkowania były obecne przy stężeniu leku w osoczu 1,5 mg/L (czyli 1,5mcg/mL lub 1500ng/mL)
Objawy przedawkowania: w pierwszej kolejności obserwuje się zaburzenia nerwowo-mięśniowe i objawy ostrej psychozy. Ośrodkowy układ nerwowy: nadreaktywność, niepokój ruchowy, drgawki, objawy pozapiramidowe, dystonia torsyjna, dystonia posturalna, rozszerzenie źrenic, splątanie, dezorientacja, majaczenie, omamy wzrokowe, drgawki kloniczne mięśni. Układ oddechowy: hiperwentylacja, obrzęk płuc, niewydolność oddechowa, w tym zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych (ARDS). Układ sercowonaczyniowy: zgłaszano przypadki zatrzymania czynności serca i nagłego zgonu sercowego. Częstoskurcz zatokowy, niemiarowość, nadciśnienie tętnicze. Układ pokarmowy: nudności, wymioty, suchość w ustach. Układ moczowy: zatrzymanie moczu, zaburzenia czynności nerek, w tym wzrost stężenia azotu mocznikowego we krwi (BUN) i zmniejszenie klirensu kreatyniny.
Wiemy już teraz o tym jak lek działa, gdy stosowany jest w leczeniu Parkinsona, jakie są jego losy w organizmie i co się może wydarzyć, jeśli będzie stosowany w wysokich dawkach.
Teraz co wiemy o leku w kontekście laktacji:
Nie ma żadnych badań dotyczących przenikania leku do mleka. Odradza się stosowanie amantydyny w okresie laktacji, ponieważ jest to antagonista dopaminy, a takie leki obniżają poziom prolaktyny, co z kolei może wpływać negatywnie na produkcję mleka. Wykazano, że przy dawkach 200-300mg na dobę poziom prolaktyny zmniejszył się i obniżył się mlekotok u pacjentów stosujących leki powodujące produkcję mleka (haloperidol, loksapinę, fenotiazyny). Nie ma badań w grupie kobiet karmiących piersią, możliwe, że u kobiet ze stabilną laktacją (po 6-8 tygodniach po porodzie) lek nie będzie wpływał na zdolność karmienia dziecka piersią, ponieważ prolaktyna nie jest wtedy głównym czynnikiem regulującym produkcję mleka.
Biorąc pod uwagę dane farmakokinetyczne leku jest prawdopodobne, że lek znajdzie się w mleku, ale najprawdopodobniej w niskich ilościach, jeśli dawki dla mamy będą w zakresie dawek zalecanych w znanych dotąd wskazaniach. Przy znacznym przekroczeniu tych dawek ilość leku we krwi i mleku mamy wzrasta. Nie wiadomo jaki wpływ na dziecko mogą mieć takie dawki.
Nie zaleca się stosowania leku w okresie połogu (czyli stabilizacji laktacji), podczas karmienia noworodka lub wcześniaka. Jeśli mama stosuje dodatkowo jakieś leki lub choruje na choroby nerek czy wątroby, gdy maluch na coś choruje lub przyjmuje leki należy podchodzić to leczenia z dużą ostrożnością. Karmiąc piersią starsze dziecko ryzyko potencjalnego wpływu na dziecko spada. Ponieważ nie wiadomo, jak lek może wpływać na dziecko przez mleko mamy zaleca się obserwację malucha pod kątem zaburzeń neurologicznych, pobudzenia, rozdrażnienia, problemów z oddawaniem moczu, zaburzeń gastrycznych.
Lek może potencjalnie wpływać na koncentrację, wywoływać zawroty głowy i widzenia. Dlatego warto pierwszego dnia stosowania leku nie planować wyjazdu samochodem, a opiekę nad dzieckiem podzielić na więcej osób w miarę możliwości-na wypadek wystąpienia tych działań niepożądanych. Nie występują one u wszystkich, ale są dość częste.
Podsumowując
Na dzień dzisiejszy, z uwagi na brak wykazanej skuteczności amantydyna nie jest zalecana w prewencji zakażenia, w prewencji ciężkiego przebiegu lub w leczeniu COVID-19. Jej stosowanie w okresie laktacji jest związane z ryzykiem przenikania do mleka, nie wiadomo jakie może nieść to konsekwencje dla dziecka ani jaka dokładnie ilość leku znajdzie się w mleku. W takiej sytuacji określa się, że jeśli karmione piersią dziecko to noworodek lub wcześniak, wówczas ryzyko działania niepożądanego na dziecko może być wysokie. Karmienie piersią starszaka, gdzie częstotliwość karmień w ciągu doby jest mała (kilka karmień na dobę), podobnie jak objętość mleka – wówczas ryzyko jest najprawdopodobniej niskie, ponieważ ekspozycja na lek w mleku będzie mała. Oczywiście dotyczy to dawek zalecanych.
Pamiętajcie, że są to pewne dane uśrednione, nie uwzględniają waszej indywidualnej sytuacji, chorób przewlekłych, innych leków, stanu i leków dziecka, więc nie da się ich zastosować dla każdego. Jest to także lek na receptę i jego zastosowanie musi zlecić lekarz. Informacje zawarte w tym artykule nie zastąpią porady medycznej, badania, diagnostyki ani wizyty u lekarza, jeśli podejrzewacie u siebie COVID-19.
Chcesz wiedzieć więcej? Zerknij na nagranie webinaru na ten temat: TUTAJ
Podobał ci się ten artykuł i chcesz dostawać powiadomienia, gdy nowe artykuły pojawią się na blogu (i inne wartościowe informacje o lekach w laktacji?) Zapisz się do NEWSLETTERA (KLIK).
Potrzebujesz konsultacji? Wejdź TUTAJ
Chcesz wiedzieć jakie jest bezpieczeństwo stosowania leków na COVID-19 podczas karmienia piersią? Pobierz bazę :
Na podstawie:
Charakterystyka Produktu Leczniczego Viregyt-K
Correa N, Opler LA, Kay SR et al. Amantadine in the treatment of neuroendocrine side effects of neuroleptics. J Clin Psychopharmacol. 1987;7(2):91-5.
Thomaston JL, Polizzi NF, Konstantinidi A et al.Thomaston JL, Polizzi NF, Konstantinidi A et al. Inhibitors of the M2 Proton Channel Engage and Disrupt Transmembrane Networks of Hydrogen-Bonded Waters. J Am Chem Soc. 2018;140(45):15219-15226.
Siever LJ. The effect of amantadine on prolactin levels and galactorrhea on neuroleptic-treated patients. J Clin Psychopharmacol. 1981;1(1):2-7.
Drugs and Lactation Database (LactMed) [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US); 2006-. Amantadine. [Updated 2018 Oct 31]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501308/
Pacifici GM, Nardini M, Ferrari P, Latini R, Fieschi C, Morselli PL. Effect of amantadine on drug-induced parkisonism: relationship between plasma levels and effect. Br J Clin Pharmacol. 1976
Sandra P. Smieszek, Bart P. Przychodzen, Mihael H. Polymeropoulos, Amantadine disrupts lysosomal gene expression: A hypothesis for COVID19 treatment, International Journal of Antimicrobial Agents, Volume 55, Issue 6, 2020
Fink, Klaus; Nitsche, Andreas; Neumann, Markus; Grossegesse, Marica; Eisele, Karl-Heinz; Danysz, Wojciech. 2021. „Amantadine Inhibits SARS-CoV-2 In Vitro” Viruses 13, no. 4: 539. https://doi.org/10.3390/v13040539
Agency, Medical Research. “We’ll Know the Results of the Amantadine Study in a Few Weeks.” Medical Research Agency. Accessed May 7, 2021. https://abm.gov.pl/en/news/58,We039ll-know-the-results-of-the-amantadine-study-in-a-few-weeks.html.
Abreu GEA, Aguilar MEH, Covarrubias DH, Durán FR. Amantadine as a drug to mitigate the effects of COVID-19. Med Hypotheses. 2020;140:109755. doi:10.1016/j.mehy.2020.109755
Rejdak K, Grieb P. Adamantanes might be protective from COVID-19 in patients with neurological diseases: multiple sclerosis, parkinsonism and cognitive impairment. Mult Scler Relat Disord. 2020 Jul;42:102163. doi: 10.1016/j.msard.2020.102163. Epub 2020 Apr 30. PMID: 32388458; PMCID: PMC7190496.